1904年，四川人民为了反抗帝国主义掠夺我国铁路主权，由包括吴玉章在内的四川留日学生首倡，经四川总督锡良奏请，在成都设立“川汉铁路公司”。1905年改为官商合办，1907年改为商办。

1911年5月，清政府宣布“铁路干线国有政策”，政策规定：宣统三年(1911年)前所有集股商办的干线，必须由国家收回。消息传到四川，川民愤慨沸腾。

6月，吴玉章奉同盟会之命，回川领导即将开展的四川保路斗争。

7月7日，他回到家乡荣县领导反清武装斗争。

8月5日，成都召开川汉铁路股东特别大会；8月24日，群众性的罢市罢课风潮掀起；9月1日，川汉铁路公司股东会议，通告全川不纳粮税。9月5日，铁路公司特别股东大会，出现传单《川人自保商榷书》。川督赵尔丰，奉清政府严令，9月7日诱捕保路同志会和股东会首要人物，封闭铁路公司和同志会。

事发后，成都数万群众相继奔赴总督衙门请愿，要求释放被捕人员。赵尔丰竟下令枪杀请愿群众三十余人，制造“成都血案”。随后事态升级，同盟会员和哥老会率领成都以农民为主体的同志军，四面围攻省城、县城。

吴玉章也与同盟会员带领荣县保路同志军，进占荣县县城。9月25日，吴玉章在荣县召集各界人士大会，宣告荣县脱离清政府，正式独立！

荣县独立，比武昌起义早半个月，是辛亥革命时期由中国同盟会建立的第一个县级革命政权。此后，荣县成为成都东南同志军反清政府的中心。

11月21日，广安州组成大汉蜀北军政府；22日，重庆成立蜀军政府，宣布同盟会的政治纲领；川东南五十七州县响应独立。27日，端方被杀，入川鄂军在资中反正；同一天，成都宣布独立，成立大汉四川军政府，清朝在四川的反动统治彻底覆灭。

吴玉章在领导四川保路运动中，做出了重大的贡献。