1767年9月间，利奥波德又带着一家人来到维也纳，一心希望再度成功。但是这一次，莫扎特没有得到成功女神的眷顾，他失败了！这是他的第一次失败，但绝对不是最后一次。

当时，奥地利宫廷正在庆祝一位公主即将来临的婚礼，利奥波德以为莫扎特一定会为这一盛会表演甚至作曲。不料，维也纳却爆发了天花，十六岁的准新娘因此病亡。

莫扎特一家人匆忙离开了维也纳。利奥波德本来可以让他的孩子们接种牛痘来预防天花，但这违背了当时普遍的宗教信仰。因为，当时认为人的生命是上帝给予的，上帝也有权力收回，特别是像莫扎特这样奇迹般的孩子。

莫扎特和南妮尔都患了天花。莫扎特尤其严重，他的两只眼睛都被脓包覆盖，一个星期看不见任何东西。所幸后来，莫扎特慢慢痊愈，视力也终于恢复。他在休养期间利用闲暇学习了玩牌和剑术，这后来成为他一生中的两种嗜好。

莫扎特一家在1768年1月再度来到维也纳。六年前那个漂亮可爱、被誉为神童的孩子现在已经不漂亮了，天花在他脸上留下了永久性的麻点，他已经不再让人感到新鲜，而且十二岁的年龄严格意义上来讲已经算是少年了。而且这个时候，玛丽亚·特蕾西亚女王的丈夫弗兰茨一世刚刚去世两年半，宫廷仍在哀悼期间，贵族们对他已经不再有兴趣，他们已经了解了他的才华，他不再具有轰动效应。与此同时，萨尔斯堡总主教因为利奥波德工作上长期的无所作为，已经停止了他的薪水。

玛丽亚·特蕾西亚女王的儿子约瑟夫二世这时候与母亲一同执掌奥地利王国，他指派莫扎特为宫廷歌剧院用意大利文写一部喜剧歌剧。意大利文的喜剧歌剧当时在维也纳极为流行，而大多数歌剧作家和音乐家都是意大利人。意大利喜剧歌剧以一般常见的人、事、物为特色，比如聪明的仆人叫愚笨的主人上当，好色的老翁企图和美丽的少女结婚，假扮他人、认错人、皆大欢喜的结局。它重点表现的是机智，以及能看得到的幽默。当然，作为歌剧的一个种类，它必须要有能够唱得出的曲调。

三个月后，莫扎特写好了他人生中的第一部歌剧，这是一个爱情奇遇的故事，在今天看来，这部作品尚显稚嫩，而且并没有多大的实际意义。它的上演受到推迟，最后不了了之。利奥波德对这件事情极度愤慨，他声称这是音乐家们妒忌他儿子的才华而搞出的一项阴谋，他们一方面拒绝演唱一个小孩子的音乐，一方面到处传言这是利奥波德的作品，他们受到了欺骗。莫扎特也很苦恼，他知道并且相信自己的音乐是好的，究竟是什么地方错了呢？

之后，他又写了一部德文的轻歌剧，是根据卢梭的故事改写而成，有对白也有歌曲。这部歌剧叫《巴斯蒂恩和巴斯蒂娜》（K.50），当时也没有受到多大重视。

莫扎特的第一首大规模上演的作品是他为维也纳一所孤儿院开幕所写的弥撒曲。1768年12月，在离他满十三岁还有一个月的时候，莫扎特指挥《孤儿院弥撒曲》（K.139）的演出，当时约瑟夫二世的皇后也在座。

莫扎特去世之后的很长一段时间，人们认为这首弥撒曲已经遗失了。现在收录在莫扎特作品集中的《孤儿院弥撒曲》被认为是1772年的作品。因为评论家们普遍觉得现存的《孤儿院弥撒曲》是一部令人印象深刻且感动的作品，一个十二岁的孩子，即便是莫扎特，也不可能写得出来。

这首弥撒曲长四十五分钟，需要四名独唱者、合唱团、弦乐器、双簧管、小号和长号，以及鼓。正像同时代的多数弥撒曲一样，它的风格是歌剧式的，歌词富有戏剧性，“他已被钉在十字架上”一节忧郁而悲哀，“他复活了”一节欢欣而鲜明。在这些地方，合唱团唱的是大而严肃的部分，接着一名女高音唱得温柔婉转，管弦音的部分极为华丽。