南宋在同蒙古军作战中，逐渐形成守长江上游以固下游，守汉淮以蔽长江的防御方针，加强了四川、荆湖、两淮三个战区的设防。四川战区，余玠采取守点控面的防御措施，建立以重庆为中心，以堡寨控扼江河、要隘的梯次防御体系。荆湖战区，宋安抚制置使孟珙招兵置军，大兴屯田；为阻止蒙古军过夔门沿江东进，实施了梯次防御。江淮战区，在军事重镇和要点加筑城寨，增兵守备，并于城寨百里以内，三里一沟，五里一渠，遏制蒙古骑兵长驱奔袭。同时还造轻捷战船，以水、步混编组成游击军，屯戍长江，拟随时应援。

蒙哥继汗位后，针对南宋防御部署，命四川、河南、山东诸军开辟屯田，与宋军争夺城镇与堡寨。蒙哥鉴于水军稀少，难以越过长江天险，遂采取战略大迂回，从翼侧及侧后攻宋。

蒙哥汗六年春，兀良合台征降云南各部后，偕大理国王段兴智向蒙哥汗献图。六月，蒙哥鉴于对宋的侧后包围已完成，遂以宋囚蒙古使臣为名，决定攻宋。诏命兀良合台打通由云南至四川道路；命帖哥火鲁赤、带答儿率军南进，与兀良合台会师。北路，帖哥火鲁赤与汪德臣以原隆庆府（今四川广元）降将南永忠、高贵为向导，率军自利州（今广元）出苦竹隘，经阆州（今阆中），进抵顺庆府（今南充），沿嘉陵江南下；带答儿率军自兴元（今陕西汉中）经米仓山入蜀，越巴州（今巴中），沿渠江南下，至渠州（今渠县）。十一月，抵重庆附近地区。南路，兀良合台自云南率军北进，攻占滇蜀要冲乌蒙（今云南昭通）等地。鉴于泸江（今金沙江）河道险阻，水势汹涌，兀良合台从陆路向石门关（今四川高县西北）进军，破秃剌蛮三寨，又破石门关，趋叙州（今宜宾东北），欲北进至嘉定（今乐山）。在马湖江（今四川境内金沙江别名）遭宋都统制张实、知叙州史俊所率三万兵截击。蒙古军力战获胜，夺船两百艘后，改道东进。循大江南岸，水陆并进，趋重庆，后沿嘉陵江北进，于十二月到达合州附近，与帖哥火鲁赤、汪德臣及带答儿部军会师。次年正月，蒙古三路大军先后原路返回。

南宋宝祐六年，蒙哥汗八年（1258年）二月，蒙哥决定发动全面侵宋战争，彻底征服南宋。西路由蒙哥亲征攻四川，宗王塔察儿率东路军攻荆山（今安徽怀远西南），以分宋兵力。由于塔察儿攻宋不利，蒙哥又改命其弟、总领漠南汉地军国庶事忽必烈统领东路军。蒙哥意图在踏平川蜀后，与忽必烈的东路军攻下鄂州会师，直趋南宋首都临安（今浙江杭州）。

蒙哥统兵四万，号十万，自六盘山（今宁夏境）分兵三路进攻四川。十二月，攻占川西、川北大部州县，进抵武胜山（今武胜县城附近），准备进攻合州，宋将余玠已将合州治所移于钓鱼城。钓鱼城坐落在今重庆市合川区城东五公里的钓鱼山顶，其山突兀耸立，相对高度约三百米。处嘉陵江、渠江、涪江汇合处，南、北、西三面环水，壁垒悬江，城周十二三里，均筑高数丈的石墙，南北各建一条延至江中的一字城墙；城内有大小池塘13个，井92眼，可谓兵精粮足，水源充足；江边筑设水师码头，布有战船，上可控三江，下可屏蔽重庆（今重庆市），是支撑四川战局的防御要塞，地势十分险要。蒙哥派降将晋国宝入钓鱼城招降，被王坚所杀。蒙哥恃其兵强马壮，不纳术速忽里避开坚城，迂回夔、万东下的建策，无视天候、地理的不利条件，决心攻下钓鱼城。遂遣诸王末哥攻礼义山城（今渠江东北，俗称三教寺寨），曳剌秃鲁雄攻平梁山城（今四川巴中西），命宋降将杨大渊率军突袭合州旧城，切断外围诸城与钓鱼城的联系。同时，令四川都元帅纽璘自成都趋涪州蔺市（今重庆市涪陵区西）造浮桥，断绝宋援。又在铜罗峡据险为垒，阻遏重庆宋军北进。蒙哥率军渡过鸡爪滩（今钓鱼城东北鸡心石），驻于城东石子山，亲督诸军攻钓鱼城。

这日，蒙古东道军史天泽率部也到达钓鱼城参战，连续进攻城东之东新门、奇胜门、镇西门、小堡等处，但在宋守城军民顽强抗击下，均遭失败。随后，连降大雨二十天，天初晴，蒙古军偷袭城南护国门未逞。次日深夜，攻破城北出奇门至嘉陵江一侧的一字城，但被王坚率勇士力战夺回。宋理宗闻讯，下诏嘉奖，鼓励合州军民。钓鱼城久攻不下，蒙哥命诸将“议进取之计”。术速忽里认为，顿兵坚城之下是不利的，不如留少量军队困扰之，而以主力沿长江水陆东下，与忽必烈等军会师，一举灭掉南宋。然而骄横自负的众将领却主张强攻坚城，反以术速忽里之言为迂。蒙哥未采纳术速忽里的建议，决意继续攻城。蒙军大举攻蜀后，南宋对四川采取了大规模的救援行动，但增援钓鱼城的宋军为蒙军所阻，始终未能进抵钓鱼城下。尽管如此，被围攻达数月之久的钓鱼城依然物资充裕，守军斗志高昂。一日，南宋守军将重十五公斤的鲜鱼两尾及蒸面饼百余张抛给城外蒙军，并投书蒙军，称即使再守十年，蒙军也无法攻下钓鱼城。相形之下，城外蒙军的境况就很糟了。蒙军久屯于坚城之下，又值酷暑季节，蒙古人本来畏暑恶湿，加以水土不服，导致军中暑热、疟疠、霍乱等疾病流行，情况相当严重。王坚乘机多次夜袭蒙古军营地，使其人人惊恐，夜不得安。

蒙古军前锋元帅汪德臣率军乘夜突破外城马军寨，王坚率兵拒战。天将亮时，下起雨来，蒙军攻城云梯又被折断，被迫撤退。蒙军攻城五个月而不能下，汪德臣遂单骑至钓鱼城下劝降，被城上飞石击中，不久死于缙云山寺庙中。蒙哥大怒，命军在东新门外筑台建楼，窥探城内虚实以便决战。蒙哥亲临现场指挥，中飞石受伤，卒于军中（一说染病而死）。

忽必烈军至汝南（今属河南），得知蒙哥死于钓鱼城（参见钓鱼城之战），误为谣言，遂采取招降与进攻两手，继续前进。忽必烈率主力渡过淮河，破大胜关（今河南罗山南），宋戍兵皆遁。万户张柔率军攻最险要的虎头关（今湖北麻城东北），先与宋军战于沙窝（今河南商城西南），其子张弘彦将宋军击败，继而破守关宋兵。忽必烈兵至黄陂（今湖北黄陂北），率军抵长江北岸，时任南宋沿江制置副使的袁玠是权臣丁大全的党羽，为政横征暴敛，当地百姓无不痛恨。及蒙古军至，渔人尽献渔舟济师，并充作向导。这时，从攻四川的宗王末哥遣使告蒙哥死讯，请其北归争汗位。忽必烈为立战功，仍率师渡江。

忽必烈登上江北的香炉山（今阳逻堡北），俯瞰大江，见江北有武湖，湖东江岸筑阳逻堡，南岸即浒黄川，宋军以大舟扼江渡，拥兵十万，战船两千，列阵于江中，水陆阵容严整。蒙古军当即遣军夺大舟两艘，连夜准备舟楫，欲夺据点阳逻堡，强渡大江。

那天早晨，风雨昏暗，诸将以为不可渡江。忽必烈不从，令扬旗擂鼓，分兵三道并进。勇将董文炳率敢死士数十百人冲其前，乘朦胧击鼓急进，直达南岸，诸军亦竞相争渡，宋军迎战，三战皆败。习水战的部将张荣实率军乘轻舟鏖战于北岸，获宋大船二十艘，俘两百人，斩宋将吕文信。水军万户解诚部将朱国宝，率精兵与宋军战于中流，十七战，夺宋船千余艘，杀溺宋兵甚众。宋军三道皆败，阳逻堡防线也累遭失败，蒙古军遂迅速渡江。董文炳派董文用以轻舟渡江，向忽必烈报捷。忽必烈闻报大喜，传令全军进围鄂州城，同时分一部兵由郑鼎率领袭江西；另遣兵于湖南接应绕道大理而攻击宋朝腹地的兀良合台军。

忽必烈渡江后，驻营于浒黄州，下令“军士有擅入民家者，以军法从事，凡所俘获，悉纵之”。初六，派人前往招降鄂城。使者行至东门，宋军箭如雨下。忽必烈知道宋军有所准备，于是率军将鄂州团团围住。因为蒙哥进攻四川的缘故，枢密使贾似道、四川制置副使吕文德等人率领的大军都在支援长江上游，鄂州只有都统权州事张胜主事，兵力十分空虚，守备顿时危急起来。

忽必烈登上城东北压云亭，立高楼观察城中军情，见城中出兵，即遣兵迎战，俘宋军两人。后遣将携宋降人至城下劝降，张胜杀死降人并遣兵出击，又被击败。张胜遂以缓兵之计，佯称归附，诱劝蒙古军东撤。蒙古军中计后撤，张胜趁机将城周围民居焚毁，使鄂州城防成为一体。这时宋将高达、邛应从江陵率军入援。蒙古军百户长巩彦晖迎战，高达埋下伏兵后假意撤退，一举擒杀巩彦晖。鄂州之战处于相持状态。

宋理宗闻报鄂州被围，非常惊慌，一度想迁都至宁海军（今浙江宁海）。太后和大臣们纷纷反对，时任宁海军节度判官的文天祥更是言辞激烈，上疏要求将提出迁都的董宋臣斩首示众。宋理宗这才安下心来，一面组织义勇，一面命各制司进兵赴援，诏贾似道节制江西、两广人马，立即援助中流，以增强抵抗蒙军进攻的能力。

蒙古军包围鄂州后，在城外造起了一座五丈高的瞭望台。忽必烈每日在上面指挥攻城。由于久攻鄂州不克，又听说宋援军到来，忽必烈下令抓紧攻城。蒙古军遂组织敢死队，由勇将张禧、张弘纲父子率领，自城东南角登城，高达率诸将力战，张禧身负重伤而退。忽必烈见状，对张柔说：“吾犹猎者，不能擒圈中豕，野猎以供汝食，汝可破圈而取之。”张柔乃命部将何伯祥造鹅车，掘洞入城，又选勇士登城，经激烈战斗后破城东南隅。高达率军奋力抗击，并组织人力修城墙，随破随修，使蒙古军不得入。为防止蒙古军再穴城而入，贾似道命宋军沿城墙内壁建造木栅，形成夹城。仅一夜时间，环城木栅全部竣工。

虽然鄂州暂时可保，但是宋朝的军事形势仍不容乐观。绕道云南的蒙古军兀良合台尝试攻击柳州（今广西柳州）与静江府（今广西桂林）失败，星夜从小路北上，杀到了宋荆湖南路首府潭州（今湖南长沙）城下。江西一带也受到蒙古骑兵的骚扰。南方腹地四面开花，这一情况引起了宋廷的极大震惊。监察御史饶应子认为“今精兵健将咸在阍外，湖南、江西地阔兵稀，虽老臣宿将可以镇压，然无兵何以连捍敌之来？当自内托出，不当自外赶入。”于是宋理宗下诏，命贾似道突围移司至黄州（今湖北黄冈），在那组织起一道新的防线，以便更好地指挥宋军全局战斗。然而从鄂州突困到黄州，是一条十分危险的道路。吕文德遣部将孙虎臣将精兵七百护送，途中遭遇蒙古军，幸亏都是老弱残兵及所掠金帛子女，孙虎臣率军将其打败后，贾似道才得以顺利地入黄州。贾似道移司成功，鼓舞了两淮、江西一带的士气，“下流之兵始振”。

时间进入冬季。蒙古军屡屡向鄂州发起强攻，但是疫病、缺粮使围城部队减员十之四五；宋军死伤已经达到一万三千余人，鄂州之战初期的守将张胜也英勇地牺牲在了城头上。令忽必烈更加担心的是，妻子察罕寄来书信说，忽必烈的弟弟阿里不哥正在谋划继承蒙古大汗之位。自蒙哥死后，开平的汗位一直空虚。几个儿子刚刚成年，不具备争夺汗位的实力；三儿子旭烈兀正匆匆忙忙地从西亚赶回蒙古，也难以问鼎宝座，所以汗位的争夺就在忽必烈和阿里不哥两兄弟手中展开。谋臣郝经认为灭宋是持久战，劝忽必烈先回国夺取汗位。

这时贾似道向蒙古派出了使者，指出宋蒙双方均已精疲力竭，不如讲和停战。提出：“北兵若旋师，愿割江为界，且岁奉银、绢匹各二十万。”赵璧答称：“大军至淮州时，诚有是请，犹或见从。今已渡江，是言何益！贾制置今焉在耶？”拒绝了贾似道乞和之请。后忽必烈迫于形势，答应了贾似道的卖国请求。自己率军北返，开始了争夺蒙古汗位的斗争。