在西汉末年，西域因为战乱的原因分裂成为五十五国。到了王莽时期，因为王莽贬去他们的王号，降级为侯，于是西域诸国心怀怨念，就反叛与中国断了联系。

在光武帝之初，就有莎车(今新疆莎车)王康，“率傍国拒匈奴，拥卫故都护吏士妻子千余口，檄书河西，问中国动静，自陈思慕汉家”。莎车王在汉朝处于极端困境的时候，对汉朝任于西域的官吏如此照料保护，是有其深刻的历史原因。莎车王康的父亲延在西汉元帝时“尝为侍子，长于京师，慕乐中国”,回国后并依据中国礼法在国内改进行制，“常敕诸子，当世奉汉家，不可负也”。这样，到了东汉初年，匈奴乘汉内乱又复控制西域时，莎车王康才能做出这样友善的举动。

到光武帝中期和后期时，西域各族仍不断遣使表示向往汉朝。建武十四年(公元38),东汉基本平定川、陇，中原统一战争基本结束时，西域莎车王贤(贤为康之弟)和鄯善(今新疆若羌一带)王安“并遣使诣阙贡献”,自这以后隔断多年的中原和西域交通又重新接连起来了。

到建武二十一年(公元45),以西域东部车师前王(今新疆吐鲁番)、鄯善、焉耆(今新疆焉耆)为首的十八个国家再次表示了对汉朝的臣服，“俱遣子入侍，献其珍宝”。他们先后几次请求东汉政府再次派兵西域都护，重新恢复对西域的正式管理。在此之前，有莎车王贤，在此之后，又有鄯善王上书，都迫切恳请东汉派出都护。但是，东汉政府迟迟不能作出反应。

建武十七年(公元41),曾将西域都护印绶一度赐给莎车王贤，让他代汉政府管理西域各国。但因为莎车王贤的过于骄横，得不到西域各族的普遍信服，这样就引起了许多国家的反抗，莎车王又先后用武力征服鄯善、龟兹(今新疆库车)、妫塞、枸弥(今新疆于田)、西夜(今新疆叶城南)、于田(今新疆和田)等，甚至将战争扩大到西部的大宛(今中亚安集延),并因此成为西域地区的小霸。建武二十二年(公元46),鄯善王安迫于莎车的侵害压迫，再次上书东汉请求都护保护时，光武帝干脆诏报说“今使者大兵未能得出，如诸国力不从心，东西南北自在也”。

在此情况下，西域北部诸国鄯善、车师等没有办法只好复附匈奴。莎车霸于南，匈奴治于北，这种情况一直延续到汉明帝后期时，才再派出窦固、祭彤、耿秉、班超攻打北匈奴，经营西域，重建西域都护，中原与西域的经济文化交流自此再次畅通。