永昌元年（322）正月十四日，王敦罗列刘隗的罪行，以“清君侧”的名义，在武昌发兵，沈充起兵响应。

司马睿得知王敦起兵，大怒，下诏说：“我当亲率六军，诛此逆贼！能杀死王敦的，我封他做五千户侯！”

王敦的哥哥、光禄勋王含偷偷乘坐小船前去投靠王敦。

湘州刺史、谯王司马承听说王敦起兵，立即发兵勤王。

王敦和司马承都在极力争取凉州刺史甘卓（东吴大将甘宁的曾孙）加入己方阵营。甘卓几经犹豫，和参谋班子经过多次激烈的讨论，终于决定起兵勤王，讨伐王敦。甘卓邀请广州刺史陶侃一起起兵，陶侃派参军高宝北上支援。

王敦派南蛮校尉魏乂和将军李恒率两万人攻打司马承所在的长沙，司马承率军顽强抵抗。

司马睿召戴渊、刘隗回援京师。刘隗回到建康的时候，文武百官在道路两旁迎接，他趾高气扬，仿佛只有他才能平灭王敦之乱，挽救晋室，挽救大家。司马睿把一切都看在眼里，但此时正是用人之际，便没说什么。

刘隗和刁协够狠，他们劝司马睿把留在京师建康的王氏家族斩尽杀绝。王氏家族面临生死关头，王导几乎一夜愁白了头，他把官服归还朝廷，带领王家子弟二十多人，每天早上都早早地到朝堂上请求皇帝治罪。

司马睿很早就结识了王导，也感念王导一直以来的忠诚，派人把官服还给王导，还特地召见了他。

王导跪拜谢罪道：“逆臣贼子，历朝历代都有，可我哪里会料到现在这样的人竟然出在了我的家族里！”司马睿把王导搀扶起来，拉着他的手，宽他的心道：“茂弘（王导的字），你是国家栋梁，不要再这么说了。”

永昌元年（322）三月，司马睿任命王导为前锋大都督，下诏说：“王导大义灭亲，现在把我做安东将军时的符节交给他。”又任命戴渊为骠骑将军，周顗为尚书左仆射，王邃为尚书右仆射。

司马睿在做最后的争取工作，他派自己的表弟，同时也是王敦堂弟的王廙（yì）前去做王敦的思想工作，但任王廙磨破了嘴皮，王敦都不为所动，甚至还扣留了王廙。王廙无奈之下也加入了王敦的队伍。

司马睿任命周札（周处之子）为右将军、都督石头城水陆军事，又任命甘卓为镇南大将军、侍中，兼都督荆、梁二州诸军事，陶侃兼江州刺史。之后让刘隗驻防金城，甘卓、陶侃前去抄王敦的后路，他自己也身披铠甲，亲自到建康城外检阅军队，鼓舞士气。

王敦率大队人马浩浩****抵达石头城外，准备首先进攻自己痛恨的刘隗，他的部将杜弘建议道：“刘隗豢养了一批敢死队，不容易对付，不妨先攻石头城。周札对手下很刻薄，部下跟他离心离德，我们发动进攻后，他的部队必定一哄而散，周札一败，刘隗自会逃走。”

王敦同意了这个策略，任命杜弘为前锋，进攻石头城。正如杜弘所料，杜弘一进攻，周札的部下立即四散奔逃，周札也打开城门迎接杜弘入城，王敦毫不费事地占据了石头城。

司马睿命令王导、周顗、刁协、刘隗、戴渊等率兵全力进攻，务必收复石头城。王导和周顗等分三路出击，但刁协等人的军队都大败而归。太子司马绍得到兵败的消息，准备亲自带领部队与叛军决一死战。他坐上战车就要出发，太子中庶子温峤飞奔上前，拉住马缰绳，回过头对司马绍说：“殿下是皇位的继承人，怎么能逞一己之快，弃天下于不顾！”言毕，他抽出宝剑，斩断缰绳，司马绍这才作罢。