兴平元年（194），兖州牧曹操第二次东征，陶谦、荀彧留后。陈留太守张邈和曹操的另一谋士陈宫，两人合谋发动叛乱，秘密迎接寄屯在河内的吕布偷袭兖州。兖州很快落入吕布之手。与此同时，豫州刺史郭贡也引数万兵奔袭鄄城。荀彧时在鄄城（今山东鄄城），他与程昱一起商量，沉着应付这一突如其来的变故。荀彧连夜调来驻在东郡的夏侯部，果断地杀掉了鄄城内谋叛的几十名士吏，稳定了军心。他自己则不顾个人安危，亲到郭贡军中陈以利害，郭贡兵退。与此同时，程昱到范县（今河南范县）、东阿（今山东东阿）稳定军心。就这样，荀彧与程昱等人终于保住了这三座县城，等待曹操回军。这一场危及曹操生存的张邈、陈宫之变被荀彧挫败了。

张邈、陈宫都是曹操的好朋友。他们为何背叛曹操呢？有两个原因。一是陈留名士边让讥刺了曹操，曹操杀了他，激起了兖州士族的不满。二是曹操军打仗滥杀无辜。他的父亲曹嵩曾为太尉，搜刮了许多财宝；董卓之乱，避难琅邪，被陶谦的部下掠杀。曹操于是东伐，向徐州百姓出气。曹操连年攻打徐州，残杀数十万，“泗水为之不流”，庄园颓败，鸡犬不留，激起人民的反抗。张邈、陈宫叛乱，一夜之间兖州丧失。从此以后，曹操在荀彧的劝导下改变了滥杀无辜的政策，对士族也取妥协态度，因之势力日渐壮大，于公元199年并灭了吕布。